金智超教授——ACS Catal.：N-杂环卡宾催化不对称三组分酯化/酰胺化接力反应合成具有农药杀菌活性的面手性二茂铁衍生物

导语      

二茂铁衍生物在药物化学中具有重要应用价值，例如在治疗贫血的药物Ferrocerone和抗癌药物Ferrocifen中都含有二茂铁  结构。此外，平面手性的二茂铁衍生物还被广泛用作不对称合成中的优秀配体和催化剂（图1a）。在过去十多年中，已开发出多种催化方法来简便地合成平面手性二茂铁分子（图1b）。例如，通过过渡金属催化的不对称碳氢活化方法可高效实现烷基、芳基、炔基、烯基、酰基  、酰氧基、酰胺基和硼基等官能团与二茂铁骨架的不对称结合。另外，二茂铁结构上的侧链可以通过不对称转化，经由动力学拆分、去对称化或对映选择性级联环化过程得到平面手性产物。迄今为止，合成平面手性分子的方法学研究主要集中于不对称双组分反应的开发，而对于多组分的不对称接力催化反应研究相对较少。此外，尽管在过渡金属催化制备平面手性二茂铁衍生物方面已取得了巨大成功，利用有机小分子催化方法合成面手性二茂铁分子的研究仍处于初始阶段。

   贵州大学池永贵教授团队专注于在有机合成和绿色药物农药研发生产领域展开创新性工作。近日，该团队金智超教授与郑州大学魏东辉教授等人报道了一种N-杂环卡宾（NHC）催化的三组分酯化/酰胺化接力策略，高效、选择性地实现了对映体富集的平面手性二茂铁衍生物的便捷合成。在氧化剂存在下，利用手性NHC催化剂依次将二茂铁二甲醛的两个醛基活化为酰基唑鎓活性片段，使其与醇和杂芳胺发生接力反应，从而实现化学选择性  和对映选择性的酯化和酰胺化反应（图1c）。此外，作者通过控制实验和DFT计算对反应机理进行了系统研究。结果表明，催化反应过程中的氢键相互作用和碱性添加剂对反应的化学选择性和立体选择性起着关键作用。

图1二茂铁衍生物及其催化方法在制备平面手性二茂铁中的应用（来源：ACS Catal.）    

前沿科研成果  

   作者以二茂铁二甲醛、丙醇和2-氨基苯并噻唑  为反应起始原料，优化了NHC催化的去对称化反应条件。得到最佳反应条件后，作者测试了不同取代的二茂铁二甲醛、烷基醇和杂芳胺的反应范围（图2）。首先考察了不同的杂芳胺对反应的耐受性，无论是给电子基团还是吸电子基团，都可以安装在2-氨基苯并噻唑的6位位置，而不会对反应收率或对映选择性产生太大影响。此外，对2-氨基苯并噻唑的5位和4位的取代也对反应结果影响不大。随后，作者考察了底物烷基醇的适应范围，2~11个碳的不同长度的线性醇均可得到平面手性酯化/酰胺化产物，且反应的产率和对映选择性均较为理想（5a至5j）。支链醇，如异丁醇，也能以良好的收率和对映选择性合成目标产物5k。环醇，如环丁醇以相对较低的收率和光学纯度得到产物5l；在二茂铁二甲醛底物的环戊二烯环上，具有不同取代模式的烷基也可以很好的耐受反应。例如，不同长度的直链烷基和支链烷基都能以令人满意的产率和对映选择性（5m至5p）合成所需的平面手性产物。在二茂铁二甲醛底物1的环戊二烯环上的烷基链末端也可以加装一个苯基，对反应产率没有明显影响，但产物的光学纯度略有下降（5q至5r）。   

图2 NHC催化对映选择性酯化/酰胺化接力反应的底物范围（来源：ACS Catal.）

   通过控制实验表明，第一阶段胺化反应和第二阶段酯化反应均难以进行。DFT计算表明与过渡态TS4'和TS9'相关的总激活自由能超过25 kcal/mol，表明这些反应在常温常压下难以自发进行。在反应体系中，碱性阴离子CsCO3⁻可潜在地与胺和醇底物竞争，从而产生酰基唑鎓中间体M3和M8。如图5所示，在第一阶段反应，CsCO3⁻与酰基唑鎓中间体M3通过过渡态TS4''和TS5''反应形成中间产物M5''，然后转化为中间产物M6''（图5左侧）。与中间体M6'相比，过渡态TS4和TS4'的激活自由能分别为22.3 kcal/mol和28.4 kcal/mol（图3）。这表明，当化合物1a作为底物，胺3a作为亲核试剂时，室温下反应不能通过过渡态TS4'进行。同样，在第二阶段，反应优先通过碳酸盐作为初始亲核试剂进行，与酰基唑中间体M8反应生成中间体M10''和M11''（图5右侧）。与中间体M11''的自由能相比，过渡态TS9和TS9'的相对自由能分别增加到22.1 kcal/mol和25.6 kcal/mol（图4）。这表明M5和醇2a无法在当前反应条件下发生酯化反应。

图3 NHC催化的酯化/酰胺化反应的第一阶段吉布斯自由能谱（来源：ACS Catal.）

图4 NHC催化酯化/酰胺化反应第二阶段的吉布斯自由能谱（来源：ACS Catal.）

图5酰基唑鎓中间体与CsCO3⁻亲核加成反应的吉布斯自由能谱（来源：ACS Catal.）

   为了探究两种功能化选择性不同的原因，作者进一步分析和比较了两个不同阶段的C-H酰胺化过程。过渡态TS4'、TS5'、TS9和TS10的几何构型分别如图6所示。与第一阶段的C-H酰胺化过渡态TS4'和TS5'相比，第二阶段的C-H酰胺化过渡态TS9和TS10多了一个N-H••••O氢键相互作用，可进一步稳定过渡态TS9和TS10。因此，反应第二阶段过程中过渡态的能垒较低。

图6两个反应阶段氧化酰胺化过渡态的立体构型（来源：ACS Catal.）

   作者进一步探索了平面手性酯/酰胺产物在合成转化和生物活性方面的应用。实验结果表明，这些产物可以通过简单的转化生成多种具有潜在应用价值的结构，其中一些面手性产物可用作不对称合成中的有效配体或催化剂。

图7面手性二茂铁衍生物的合成应用（来源：ACS Catal.）

   此外，这些平面手性二茂铁衍生物还显示出作为农药杀菌剂的潜力，特别是在对抗水稻白叶枯病菌方面表现出良好的抗菌活性。

表1平面手性二茂铁衍生物对Xoo的抑菌活性  （来源：ACS Catal.）    

总结

    综上所述，该文作者开发了一种NHC催化的化学选择性和对映选择性三组分酯化/酰胺化接力反应新方法，用于平面手性二茂铁衍生物的高效合成。该方法具有广泛的底物适用性、良好的官能团耐受性和优异的立体选择性。值得注意的是，在目前的合成策略中，酯化和酰胺化反应是按顺序进行的。控制实验和DFT计算研究表明，二茂铁单甲醛中间体与胺底物之间的氢键相互作用对化学选择性至关重要。用这种方法得到的平面手性二茂铁衍生物在不对称合成和农药杀菌剂研发方面表现出了良好的应用前景。

此工作由贵州大学绿色农药全国重点实验室金智超教授和郑州大学化学学院平原实验室魏东辉教授共同指导，贵州大学博士生邓佑林和郑州大学博士生汪兴华为论文的共同第一作者。   

论文信息    

 Youlin Deng, Xinghua Wang, Haitao Liu, Hui Cai, Chaoyang Song, Yonggui Robin Chi, Donghui Wei*, Zhichao Jin*.  N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed Chemo- and Enantioselective Three-Component Esterification/Amidation Relay for Access to Planar Chiral Ferrocene Derivatives.  ACS Catal. 2025, 15, 6130-6140. DOI: 10.1021/acscatal.4c07576.