贵州大学绿色农药全国重点实验室/新加坡科技研究局JACS：卡宾催化S(IV)中心手性构建
2024-09-04 浏览次数： 10
硫中心手性化合物广泛应用于药物分子、农药分子、配体和有机催化剂合成设计当中。在过去几十年中，含S-立体中心的化合物制备引起了相当大的关注,特别是近几年，国内外课题组利用各种催化策略取得了不少优秀的研究成果。N-杂环卡宾 (NHC) 是一类研究颇为广泛的有机小分子催化剂，经典的NHC催化大都基于“碳中心”活性中间体 (如：Breslow，Homoenolate，酰基唑鎓等)，实现了Benzoin、Stetter以及其他诸多C-C/杂原子键形成反应。与之相比，基于杂原子 (如硫) 为中心的卡宾中间体研究非常匮乏，特别是利用卡宾催化剂调控，高立体选择性地合成含杂原子手性中心功能分子依然是一个相当大的挑战。
近日，池永贵教授团队伍星星等人通过开发一种新型的“非碳”硫杂原子为中心的亚磺酰基唑鎓中间体，成功实现了一种S(IV)中心手性化合物的催化调控新方法 (图1D)。机理中，反应首先涉及亚磺酸钠和酰氯反应形成亚磺酰基混酐中间体 (I)，在芳基羧酸盐的辅助下，混合酸酐 (I) 硫中心容易发生翻转，接下来在卡宾催化剂进攻下形成关键的亚磺酰基唑鎓中间体 (II)，从而调控与醇亲核试剂的不对称S-O键形成反应。在温和条件下所得的亚磺酸酯具有非常高的产率和立体选择性。经典的卡宾不对称催化多基于碳中心手性构建，此研究通过形成亚磺酰基唑鎓中间体，首次实现了“S”立体中心手性控制。此外，所获得的手性产物对水稻植物病原体具有显著抗菌活性，这对开发新型农药具有重要价值。
图1. 经典NHC中间体及硫手性中心构建催化合成策略
该反应适用于多种取代的亚磺酸盐，对具有不同电性取代的噻唑环或者苯环均具有较好的兼容度，另外多种官能团均能不受影响 (图2)。在合成一系列的亚磺酸酯后，作者尝试了其它的亲核试剂。如图2下所示，在简单改变反应条件后，能以优异的收率和高立体选择性制备了一系列亚磺酰胺产物。与此同时，该反应还能应用于部分药物活性分子的后期官能团修饰 (图3)。该反应也可以简单地实现克级规模制备，产率和立体选择性与小量反应相差无几。随后作者对合成的硫手性产物进行衍生化，展现了该亚磺酸酯反应产物在硫手性化合物多样性合成所具有的潜在价值 (图3)。
图2. 手性亚磺酸酯不对称构建研究
图3. 硫手性化合物多样性合成
为验证可能的反应过程，作者制备了简化的亚磺酰基唑鎓盐27，发现其与异丙醇可以顺利地发生反应生成亚磺酸酯 (±)-5i。另外作者通过HRMS检测，验证了体系中所形成的NHC催化剂衍生的亚磺酰基唑鎓中间体存在。同时，新加坡科技研究局 (A*STAR) 章兴龙博士针对这一反应历程进行了DFT计算研究，进一步证实了混酐硫中心在羧酸盐辅助下快速翻转以及亚磺酰基唑鎓关键中间体在硫手性调控中的作用 (图4)。
图4. 机理验证实验和DFT计算
亚砜衍生物具有丰富的生物活性，作者对获得的手性亚砜衍生物的抗菌活性进行了初步研究，以寻找有效的抗菌农药用于植物保护。采用体外生物测定法评价其对两种植物病原菌Xoo (Xanthomonas oryzae pv)和Xoc (Xanthomonas oryzae pv.) 的抑制活性 (表1)，发现所制备的手性产物对水稻植物病原体具有显著抗菌活性，相关研究对于新型杀菌活性先导发掘及后续绿色农药创制具有重要意义。
表1. 部分化合物农用杀菌活性测试 (50 μg/mL)
总结 | Journal of the American Chemical Society
贵州大学伍星星/池永贵团队成功开发了一种NHC催化手性亚磺酸酯的高效构筑合成方法。在NHC催化混合酸酐的条件下，首次实现了卡宾亚磺酰基唑鎓新型活性中间体的形成，并以高产率和优异的立体选择性获得了一系列的硫手性化合物。此外，该方法还可以与各种天然产物和商业药物进行偶联反应，进而实现对重要生物分子的前药多样性修饰。新加坡科技研究局章兴龙老师通过DFT计算，详尽的解释了反应中所涉及的硫中心翻转作为动态动力学拆分关键步骤。此工作部分结果近期发表于J. Am. Chem. Soc.上，贵州大学绿色农药全国重点实验室、绿色农药与农业生物工程教育部重点实验室四年级博士生李本鹏为论文第一作者。