含哌啶结构的农药研究进展

转自:ChinChemLett微信公众号【CCL综述推荐】贵州大学吴剑:含哌啶结构的农药研究进展 (qq.com)

哌啶是药物研发中重要药效团，其高度柔性能够显著增加分子与受体结合的能力。本综述总结了具有杀菌、杀虫、除草、抗病毒和植物生长调节活性的哌啶化合物的研究进展，为创制具有新颖结构和独特作用机制的哌啶类农药提供参考。近期贵州大学吴剑课题组在Chin Chem Lett发表了综述文章，题目Research progress on piperidine-containing compounds as agrochemicals，doi: 10.1016/j.cclet.2024.109855.

【研究背景】

   哌啶是一种具有六元环的杂环结构，其主要通过多种途径合成而得，例如氢化反应、分子间环化、分子内环化。哌啶在溶剂、基剂、促进橡胶硫化和制药的原料等方面有广泛应用。迄今为止，哌啶一直作为药物设计的主要骨架。含哌啶的药物具有以下独特的特征：（1）通过引入哌啶环取代其他基团，可改善药物分子与其靶点的相互作用，并增强其药代动力学特性。（2）引入哌啶环可提高化合物的代谢稳定性。（3）哌啶环增加了药物分子的水溶性。（4）引入哌啶环以解决耐药性问题。（5）含有哌啶的药物具备穿透细胞膜的能力。（6）哌啶结构拥有较强的化学修饰空间，在药物分子中常起到桥梁作用。

哌啶类化合物在农用化学品中常被用做杀菌剂、杀虫剂、除草剂、抗病毒剂和植物生长调节剂，如杀菌剂氟噻唑吡乙酮（oxathiapiprolin）和氟噁菌磺酯（fluoxapiprolin）、杀虫剂甲氧哌啶乙酯（spiropidion）、除草剂环吡氟草酮（cypyrafluone）等。然而，在这些应用中，哌啶化合物主要集中在杀菌和杀虫领域，而除草、抗病毒和植物生长调节领域的应用相对比较少。本文综述了自2010年以来哌啶化合物在农药领域的应用情况，并探讨了其结构-活性关系分析（SARs）和分子作用机制。该问可为进一步发现和解析基于哌啶的新型农药提供参考。

【图文解析】

1.杀菌活性

   哌啶-噻唑-异噁唑啉是杀菌剂oxathiapiprolin的核心骨架，是杀菌剂研发的热点结构。研究发现，在异噁唑啉旁边引入芳香环的化合物1-5（图1），在200 mg/L时，对致病疫霉菌（Phytophthora infestans;P. infestans）的保护活性和对葡萄霜霉菌（Plasmopara viticola;P. viticola）的治疗活性均超过80%。在异噁唑啉旁边引入环丙基的化合物6-9（图1），在200 mg/L时，对P. infestans和P. viticola的治疗活性均超过80%。这些位置的修饰增加了哌啶-噻唑-异噁唑啉体的空间位阻，阻碍了杀菌活性的增强。然而，当只修饰吡唑和苯环时,化合物10-13（图1）在10 mg/L下，对P. infestans能达到100%的杀菌活性。分子对接分析oxathiapiprolin与辣椒疫霉（Phytophthora capsica; P. capsici)的OSBP (pcOSBP)的结合结合模式发现，其可与Arg174形成T-阳离子-π（T-cation-π）相互作用，同时与Leu73、Lys74、Ser69和水分子形成H键。将吡唑结构换成链烃得到化合物14，该化合物与pcOSBP结合后，与Arg174形成边-边阳离子-π相互作用，与Arg30、Arg174和水分子形成氢键。此外，在1 mg/L时，该化合物对P. capsici、 P. infestans、荔枝霜疫霉（Peronophythora litchi）的体外抑菌效果均大于70%，且对P. capsici表现出很低的抗药风险（RF<1）。

  根据oxathiapiprolin与pcOSBP的结合方式，发现吡唑环周围的结合位点相对较大，在oxathiapiprolin骨架中引入了大量的芳基融合杂环是可行的。因此，化合物15（图2）在极低浓度下（0.21 mg/L和0.01 mg/L）对P. capsici在体内和体外均表现出良好的杀菌效果，其控制效率可与oxathiapiprolin相当。此外，在25 g/ha时，化合物15（72.4%）对黄瓜霜霉病菌（Pseudoperonospora cubensis;P. cubensis）的田间防治效果与oxathiapiprolin（78.3%）不相上下。随后，将具有诱导活性的3,4-二氯异噻唑环引入哌啶基噻唑骨架，发现在1 mg/L时，化合物16-17（图2）对P. cubensis（分别是100%和60%）和P. infestans（分别是80%和30%）在体内表现出良好的活性。通过在拟南芥中分析pr1和npr1的表达，发现3,4-二氯异噻唑环的引入能够诱导植物自身的系统获得性抗性，从而使化合物17表现出优异的广谱杀菌活性，特别是对核盘菌（Sclerotinia sclerotiorum）（EC₅₀=0.30 mg/L（在体外的活性比oxathiapiprolin和嘧菌酯（azoxystrobin）高10倍））表现出显著的活性，对灰葡萄孢菌（Botrytis cinerea;B. cinerea）、花生褐斑病菌（Cercospora arachidicola）和小麦赤霉病菌（Gibberella zeae;G. zeae）也有良好的活性。

  当在噻唑环的4位引入酰胺后，化合物18（图2）在50 mg/L对水稻纹枯病菌（Rhizoctonia solani）的抑菌效果为93.75%。化合物19-20（图2）对P. infestans和P. viticola的杀菌活性在6 mg/L时均为100%，同时，SARs表明，羧酰胺β位上的酚或烯醇化羟基功能对其生物活性来说可以更好地防治P. infestans和P. viticola的叶部病害。当在噻唑环的4位和5位同时引入两个杂环基团可能增加杀真菌活性，化合物21-25（图2）对P. capsici显示出较强的杀真菌活性，其EC₅₀分别为1.03、1.01、0.98、0.94、0.96 mg/L。此外，化合物23对淡色库蚊（Culex pipiens pallens）有显著的杀虫活性，其LC₅₀为0.51 mg/L。SARs表明在嘧啶环上引入环胺基团、保留N-甲基哌啶结构可以提高对P. capsici的杀真菌活性。当在噻唑环的4位引入一个供电子基（CH₃）和5位引入一个杂环基团时杀菌效果会相对减弱，化合物26-29（图2）对苹果斑褐病菌（Diplocarpon mali; D. mali）和B. cinerea的杀真菌活性和化合物30（图2）对P. cubensis的杀菌活性均优于嘧菌酯。同时，化合物31（图2）显示出广谱的杀菌活性，对G. zeae、D. mali、P. infestans和P. cubensis有明显的杀菌活性。噻唑环和异噁唑啉环靠近共面位置，噻唑和异噁唑啉上的氮原子在同一侧，两个环之间的键可以自由旋转。当Bian等人将异噁唑啉环打开并将其与噻唑环连接，且两个氮原子位置相对时，发现化合物32（图2）对P. capsici的体外抑菌活性极好(EC₅₀ = 0.01 mg/L)，高于烯酰吗啉（dimethomorph）(EC₅₀ = 0.11 mg/L)和双炔酰菌胺（mandipropamid）(EC₅₀ = 0.04 mg/L)。此外，该化合物可能引起P. capsici菌丝异常。SARs表明同侧两个氮原子的化合物的活性明显低于相对两个氮原子的化合物。

2.杀虫活性

      Spiropidion是含哌啶的螺环季酮酸类杀虫剂，研究者对其进行结构优化，发现许多化合物显示出广谱的杀虫活性。化合物46-48（图3）在400 mg/L时，对桃蚜（Myzus persicae; M. persicae）、二斑叶螨（Tetranychus urticae; T. urticae）、褐飞虱（Niiaparvata lugens）、豇豆蚜（Aphis craccivora）、烟粉虱（Bemisia tabaci）和蓟马（Thrips tabaci）具有80-100%的杀虫活性。还有，化合物49-56（图3）在400 mg/L时，对M. persicae和T. urticae有杀虫活性（80%-100%）。SARs表明在哌啶1位上有甲氧基取代物和胺基取代物利于增加活性。另外，化合物57（图3）在叶面施用后对广泛的吸食性害虫如蚜虫、鳞翅目、螨虫和粉虱，显示出卓越的田间表现。除此之外，也发现化合物58（图3）在5 mg/L下，对M. persicae幼虫有61%的杀虫活性，胍基的存在可能增加了杀虫活性。

噻唑基哌啶结构是一类重要的药物中间体，具有药用活性。噻唑基哌啶化合物59（图3）在20 mg/L时对粘虫的杀虫活性为50%。Tyagi等人成功地在哌啶2位与噻唑基团进行手性修饰，合成了化合物60-61（图3），该化合物对线虫（Brugia pahangi）具有较好的杀灭活性。通过靶类再利用方法，发现化合物60选择性有效地靶向大鼠和人类肉碱棕榈酰转移酶1A，并具有一定的靶活性。SARs表明，在苯环上加入一个甲酯基团增加了化合物的疏水性，有利于线虫角质层的吸收，活性也得到了增强。2016年，噻唑基哌啶化合物62（图3）在100 mg/L浓度下对蚜虫的杀虫活性为60%。这些发现表明噻唑基哌啶结构具有潜在的杀虫作用。

   本综述通过对含哌啶的化合物的农药活性进行总结和分析，含哌啶基的化合物多涉及杀菌和杀虫活性。哌啶作为农用化学品结构中的常用基团，它具有结构灵活性、多样性，可以引入特定官能团或改变哌啶环的构象来改善哌啶分子与受体或酶的相互作用，提高药物的选择性和功效。到目前为止，含哌啶的衍生物只是简单地进行活性测试和构效关系研究，而对活性化合物的机制尚未深入。然而大多数哌啶化合物的杀虫杀菌作用机制（或靶点）尚不清楚，这在一定程度上限制了其结构的深入优化。此外，基于天然产物结构，引入哌啶结构，并进行结构多样性衍生，有望发现高效、低毒和安全性高的绿色新农药；同时，也有望发现结构新颖和作用机制的哌啶类衍生物。