Nature Commun.:卡宾催化面手性大环内酯构建
2024-05-18 浏览次数： 57
近日，课题组博士研究生吕小康以第一作者身份在Nature Communications发表研究论文《Carbene organic catalytic planar enantioselective macrolactonization》。
大环内酯主要是一类具有12元以上的环状羧酸酯化合物，该类化合物广泛存在于天然产物和医药农药生物活性功能分子中。例如，以红霉素，阿维菌素和多杀菌素等为代表的大环类化合物具有显著的医药、农药活性（图1A），研究表明该类分子的不同构象(和构型)结构对其生物活性具有明显的区别。大环内酯化合物的高效制备一直以来受到了研究人员极大的关注，近年来也报导了许多新的合成方法，其主要的研究重点是通过开发合适的羧酸和醇偶联试剂以解决大环关环过程中的化学选择性等一系列挑战。在手性合成方面，大环内酯化反应通常是由起始底物引入固有手性来实现其立体选择性控制，而通过催化剂调控策略同时实现其大环内酯形成和立体化学控制研究相对匮乏。
课题组致力于在有机合成和绿色医药农药研发生产领域开展原创性工作。研究重点之一是致力于探索以N-杂环卡宾（NHC）作为一种小分子催化剂，以应对复杂分子的合成挑战。近日，课题组报道了以N-杂环卡宾催化高效构筑面手性大环内酯的方法，同时解决了大环内酯化反应中的化学选择性和对映选择性难题（图1D）。该合成方法以NHC催化剂与羟基醛底物1的醛基部分在氧化条件下形成酰基唑鎓中间体，然后该中间体与底物的羟基部分反应形成内酯环。通过手性NHC催化剂以及硫脲共催化剂的立体控制下，从而得到了具有良好产率和优秀对映选择性的面手性大环内酯产物2 。
在确定了最佳反应条件后，作者研究了卡宾催化合成面手性大环内酯的底物普适性（图3）。首先探索了醛底物1的芳香族部分上的取代基。除了溴原子，具有氯和碘官能团的底物在最佳条件下很容易顺利转化，以61-75%的产率和高对映选择性（分别为95:5和97:3 er）转化为相应的产物2b和2c。令人高兴的是，3-苯基取代的底物以81%的产率和93:7 er得到大环内酯2d。在这种条件下，取代3-苯基对位的各种基团如Cl、CH3、OCH3显示出优异的相容性，以优异的产率和er值得到目标产物2e-g。此外，1的萘环上的3-芳基单元可以被2-萘基(2h)和各种杂芳基如噻吩基(2i)、呋喃基(2j)、苯并噻吩基(2k)和苯并呋喃基(2l)等多种取代基取代，这扩大了面手性大环内酯衍生物的范围。用简单的甲基取代底物(2m)，以及具有邻位二取代苯环 (2n和2o)，均可得到相应目标产物。这些面手性产物表现出显著的构型稳定性，如产物2o在150 ℃的均三甲苯中加热时，其er值也没有降低。
接下来，作者通过改变侧链的长度以制备具有各种环尺寸的大环内酯产物(图4)。具有13元或12元长度侧链的底物能够以优异的对映选择性得到相应的平面手性大环内酯2p (17元大环内酯)和2q (16元大环内酯)。在最佳条件下，将侧链长度进一步减少到11元时未能得到相应的产物2r，这可能是由于链长过短以至于形成的大环刚性过强的原因；另一方面，侧链长度可以很容易地延伸到15元和16元，分别以93:7和86:14 er产生产物2s和2t。此外，还能以良好的产率和er值得到侧链中引入各种官能化连接体的大环内酯产物，如硫醚(2u), 1，3-二炔(2v)和醚(2w)。
作者也将该方法中制备的光学纯面手性大环内酯开展了进一步的合成转化(图5)。2a和6可通过钯催化的Suzuki交叉偶联反应以80%的产率和94:6 er得到大环内酯7。其它过渡金属催化的偶联也可顺利进行，例如，通过Pd(OAc)2/PPh3与苯乙烯8进行Heck反应，以42%的产率和95:5的er得到面手性大环9。此外，2c与末端炔烃10可通过Sonogashira偶联反应得到产物11。
总结，作者成功开发了一种有机N-杂环卡宾催化高效构筑面手性大环内酯化合物的方法。在氧化剂和NHC条件下，以高产率和优异的立体选择性高效地获得了大环内酯化合物，同时解决了大环内酯化反应中的化学选择性和对映选择性的长期挑战。与此同时，一系列偶联反应实现了手性大环的多样化衍生，从而显著扩大了该方法的适用范围。