贵州大学绿色农药全国重点实验室JACS：无保护糖苷多样化高效合成新策略

糖苷类化合物广泛存在于自然界，是众多医药和农药分子中的核心骨架，其无保护形式常展现出显著而多样的生物活性。值得一提的是，糖类化合物在植物保护领域扮演着重要角色——如宁南霉素、氨基寡糖素、海藻多糖等，已在全球有机农业和可持续农业中得到广泛应用。然而，从天然资源中直接提取糖苷效率低下，这使得化学合成与结构修饰——特别是针对稳定性更强、生物活性更为突出的稀有C-、S-及Se-糖苷——在揭示其生物学功能及推动糖类先导药物发现方面具有不可替代的意义。然而，此类无保护糖苷的化学合成仍面临重大挑战，根本原因在于糖环上多个羟基具有高度相似的化学反应性，严重影响了糖基化过程中区域选择性与立体选择性的有效控制。目前，主流合成路线仍高度依赖多步保护-脱保护策略，以实现从无保护天然糖向目标糖苷的转化。该过程步骤冗长、总效率低下，已成为合成实用性的关键瓶颈。尤其是对于无保护芳基硫代糖苷、芳基硒代糖苷及烯基碳糖苷等特定稀有糖苷类化合物，现有方法在实用性和立体选择性控制方面仍存在明显不足。

池永贵教授团队长期聚焦有机催化与不对称合成研究，致力于以高效合成策略推动农药分子创制与绿色生产；已开发十余个公斤/中试级农药分子的绿色制备工艺，并实现两个手性农药的规模化工业生产。在糖类等多羟基活性分子精准编辑与合成领域，该团队系统发展了NHC等有机催化剂调控的多种位点选择性修饰策略，实现了无保护糖分子的定点羟基酰化（Chem, 2022, 8, 1518–1534）、磷酰化（J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 33763–33773, Chem, 2025, 11, 102586）和磺酰化（Nat. Commun., 2026, DOI: 10.1038/s41467-026-74795-2）；实现了糖上羟基的定点删除、手性编辑及官能团编辑（J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 824–832）；开发了高活性、高选择性的手性农药分子（杀虫、抗菌、除草等）（Pest Manag. Sci., 2026, 82, 3439-3451, Pest Manag. Sci., 2026, 82, 6455-6464）。

近日，池永贵与团队吕文心教授在上述前期工作基础上，以天然糖为起始原料，经一步反应便捷制得无保护糖基磺酰肼，进而通过铜介导的单电子转移过程，成功生成糖基自由基活性中间体。该中间体可与多种受体发生高效偶联，以灵活且立体选择性可控的方式构建多样化的糖苷键，涵盖了合成上颇具挑战性的烯基碳糖苷、芳基硫代糖苷及芳基硒代糖苷。该方法具有以下显著优势：（i）糖基供体合成简便、稳定性良好；（ii）采用廉价易得的铜催化剂；（iii）操作简便，无需保护基操作或光催化活化；（iv）底物适用范围广泛，且具有良好的立体选择性。相关成果发表于Journal of the American Chemical Society（JACS）。该工作为多样化糖苷键的构建提供了一种便捷、统一且高效的新策略，也为糖基农药功能分子的高效合成与结构多样性拓展提供了有力的技术支撑。

图1. 研究背景

图2. 研究内容

作者以糖基磺酰肼S1与苯乙炔为模型底物，通过对反应条件的系统筛选，确定了最优反应体系：CuCl（1.0 equiv）、L1（1.0 equiv）、KOH（3.0 equiv），HFIP为溶剂，90 °C、氮气保护下反应24 h。在最优条件下，目标烯基碳糖苷的分离收率可达88%，且异头碳构型与烯烃双键构型均得到良好控制（E/Z > 20:1）。此外，该反应体系同样适用于C-、S-及Se-糖苷的多样化构建，展现出良好的底物拓展能力。

表1. 烯基糖苷的条件筛选

该方法具有优异的底物普适性。多种芳基乙炔、杂芳基乙炔及烷基炔均可顺利参与反应，兼容吸电子基和给电子基等多种取代基；由L-薄荷醇和L-(-)-冰片衍生的底物也可顺利转化（图3），凸显了该策略在糖苷类药物开发中的应用潜力。以烯烃代替炔烃，可高效高立体选择性地获得烷基C-糖苷（图3）。调换硒/硫源可高效合成芳基/烷基硒代糖苷和硫代糖苷（图4，图5）。同时克级放大实验仍保持高效的转化率和立体控制性。此外，该策略不仅适用于D-葡萄糖，还成功扩展至L-葡萄糖，D-甘露糖、D-半乳糖，D-葡萄糖胺、D-来苏糖、L-鼠李糖、2-脱氧糖、D-核糖及纤维二糖等多种糖型（图6）。

图3. 无保护碳糖苷的底物范围

图4. 无保护硒糖苷的底物范围

图5. 无保护硫糖苷的底物范围

图6. 不同糖基供体的多种糖苷的底物范围

该策略的合成实用性进一步体现在抗炎药物候选分子的简洁合成中：以完全无保护的甘露糖磺酰肼（S1-5）为底物，通过与芳基酰胺取代烯烃的自由基加成反应，即可一步高效构建目标C-甘露糖苷，整个过程无须对羟基进行任何保护。

图7. 抗炎化合物87的精简合成

机理实验（图8）表明：TEMPO捕获实验、自由基钟实验及氘水实验共同证实了糖基自由基中间体的存在，并排除了糖基碳正离子路径；此外，氘代实验与动力学实验进一步揭示了Cu(I)在自由基引发及偶联步骤中所扮演的双重角色。基于上述实验结果，作者提出了如下催化循环机制（图8）：（1）糖基磺酰肼S1在碱作用下转化为二氮烯中间体I，随后经CuᴵL介导脱除氮气，生成糖基自由基III；（2）III与CuᴵL结合后，插入铜乙炔物种V，形成烯基糖苷-铜络合物VI，再经HFIP质子化释放最终产物；（3）CuᴵᴵL同样可将S1转化为III，自身被还原为CuᴵL，重新进入催化循环。值得注意的是，CuᴵL在体系中兼具糖基自由基引发剂与偶联催化剂的双重功能，而HFIP则同时充当质子源和氢键供体。

图8. 机理研究

该策略具备以下显著优势：糖基磺酰肼供体易于制备且性质稳定；采用廉价铜介导体系，无需光敏剂或昂贵配体；操作简便，规避了保护-脱保护步骤；底物适用范围广泛，立体选择性优异。该工作为无保护基糖苷的快速构建提供了一种高效可靠的合成平台，有望加速糖苷类药物的发现与开发进程。

贵州大学绿色农药全国重点实验室博士研究生洪宇、姚利鸿以及硕士研究生徐子喻为该工作的共同第一作者，吕文心教授和池永贵教授为共同通讯作者。(来源:X-MOL资讯，2026-7-20)

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/P6Yd7ekr1tEz6w5JQgddRg