Angew Chem:贵州大学伍星星教授等突破 S (VI) 手性农药合成瓶颈：异硫脲催化新策略，高效构建抗菌活性磺酰亚胺衍生物

在有机合成领域，“手性” 是决定分子功能的关键密码——从药物的疗效到材料的性能，手性分子的精准构建一直是研究者追逐的核心目标。其中，含硫手性化合物因其在药物化学、农业化学中的广泛应用（比如作为抗菌、抗炎药效团），更是备受关注。

近年来，硫 (IV)（S (IV)）手性化合物（如亚砜、亚磺酰胺）的合成已取得长足进展，Ellman、Willis等名家团队的工作让这一领域日趋成熟。但与之形成鲜明对比的是，硫 (VI)（S (VI)）手性化合物——这类具有sp³杂化、构型稳定的四取代硫中心分子，却长期处于 “研究洼地”。

为何 S (VI)手性如此难啃？核心痛点有三：一是S (VI)中心构型异常稳定，难以实现催化控制下的构型翻转；二是现有方法多依赖手性S (IV)前体的氧化，底物多样性受限；三是直接从外消旋 S (VI)原料出发的催化不对称合成，始终缺乏高效策略。

近期，贵州大学伍星星教授、池永贵教授团队在国际顶刊《Angewandte Chemie International Edition》（Angew）以 “Hot Paper”形式发表了一项突破性研究，不仅解决了 S (VI)手性催化的核心难题，还为抗菌农药的开发提供了新方向。

图1：从亚磺酸衍生物合成手性亚硫酸盐的催化剂控制策略

实验结果

一、核心突破：异硫脲催化的 “跨界操作”—— 从C中心到S中心的活化革命

有机催化中，异硫脲是一类 “明星催化剂”——它擅长通过共价活化羧酸、酯等碳中心（C-中心）底物，形成酰基铵等活性中间体，进而实现高选择性反应。但在此之前，异硫脲催化从未被成功应用于硫中心（S-中心） 的活化。

而这项研究的第一个 “神操作”，就是将异硫脲的催化能力 “跨界” 到 S (VI)原子上：通过与外消旋磺酰亚胺氯（S (VI)原料）形成异硫脲结合的磺酰亚胺中间体，实现了S (VI)原子的共价活化。

这个中间体有多关键？它不仅降低了 S (VI)中心的反应能垒，还为后续的不对称反应搭建了 “手性模板”—— 当酚类亲核试剂进攻时，中间体的手性环境能精准控制 S-O键的形成，最终以高达 97:3的对映选择性和 86%的产率得到 S (VI)手性磺酰亚胺酯。

更重要的是，作者还引入了动态动力学不对称转化（DYKAT） 机制：在异硫脲催化剂的辅助下，原本稳定的 S (VI)手性中心能实现 “ facile inversion（易翻转）”—— 外消旋原料中的两种构型（R/S）可以快速互变，最终全部转化为热力学更稳定的单一构型产物。这一机制彻底打破了传统动力学拆分 “产率不超过 50%”的局限，实现了 “产率 +选择性” 双丰收。

二、实力验证：底物范围 + 转化能力，尽显 “合成平台” 价值

一项优秀的合成方法，不仅要 “巧”，更要 “实用”。吴兴兴团队通过大量实验，充分验证了该策略的普适性和转化潜力，主要体现在两个方面：

1.底物兼容性：从简单分子到药物片段，无一不 “通”

作者首先考察了磺酰亚胺氯的底物范围：无论是芳环上带有甲基、乙基、叔丁基等烷基，还是氟、溴、碘等卤素，甚至是三氟甲基、三氟甲氧基等强吸电子基团，反应都能顺利进行，得到对应的磺酰亚胺酯（3a-3j），对映选择性稳定在 91:9~97:3之间。

图2：磺酰亚胺酯 3a的对映选择性合成优化

更值得关注的是空间位阻的耐受性：当芳环邻位有取代基（如 3k-3m），甚至是位阻极大的均三甲苯基（3q）时，反应依然能保持高选择性 —— 这意味着该方法可以用于构建结构复杂的 S (VI)手性分子。

对于酚类亲核试剂，兼容性同样出色：从简单的苯酚（4a），到带有硝基、多卤素取代的 “电子缺” 酚（4b-4e），再到五取代的 “拥挤” 酚（4j），均能高效反应。

最亮眼的是天然产物和药物分子的后期修饰：作者成功将该方法应用于 7 -羟基香豆素（4k，抗凝血药物前体）、对乙酰氨基酚（4m，退烧药主要成分）、乙炔雌二醇（4p，激素类药物）、紫檀芪（4q，抗氧化剂）等分子的磺酰亚胺化修饰，产率高达 67%~90%，对映选择性几乎无损失。这为药物分子的手性衍生化提供了全新工具。

图3：磺酰亚胺酯 3-4的底物范围

2.转化能力：“一键” 构建多种 S (VI)手性骨架，替代 SuFEx

合成出磺酰亚胺酯只是第一步 —— 作者发现，这类化合物是名副其实的 “万能中间体”：通过硫 -酚盐交换反应（作为 SuFEx的温和替代方案），可以快速转化为其他高价值的 S (VI)手性化合物。

合成磺肟（6系列）：向磺酰亚胺酯中加入格氏试剂、有机锂试剂等亲核试剂，能以高立体专一性得到磺肟（6a-6k）。无论是烷基、芳基，还是含双键、杂环的亲核试剂，都能顺利反应，产率 73%~94%，对映选择性保持在 95:5以上。

合成磺酰亚胺酰胺（8系列）：用胺类亲核试剂取代酚氧基，可得到磺酰亚胺酰胺。作者甚至将该反应应用于天然生物碱（金雀花碱，8l）、商用药物（苯佐卡因，8m；地氯雷他定，8n）的修饰，成功引入 S (VI)手性中心 —— 这为新型手性药物的研发打开了大门。

构型翻转与脱保护：通过简单的酚盐交换，还能实现 S (VI)中心的构型翻转（得到 ent-3a）；而 N-Ts保护基的脱除，则能得到含 N-H键的磺肟（9），为后续功能化提供 “抓手”。

图4：磺酰亚胺酯的硫 (VI)-酚盐交换反应

三、实战检验：抗菌活性亮眼，助力绿色农药开发

一项基础研究的终极价值，在于解决实际问题。吴兴兴团队并未止步于合成，而是进一步考察了这些 S (VI)手性化合物的农业抗菌活性—— 毕竟，植物病原菌（如细菌、真菌）是导致作物减产的主要原因，开发高效、低毒的新型农药迫在眉睫。作者选取了多种常见植物病原菌（如水稻白叶枯病菌 Xoc、番茄灰霉病菌 Bc、小麦纹枯病菌 Rs等），测试了化合物的抑制活性。结果令人惊喜：抗细菌活性：化合物6i对Xoc的抑制率高达70.8%，显著优于商用杀菌剂 TC（62.0%）；抗真菌活性：化合物4a对Rs的抑制率达 80.2%，与商用杀菌剂嘧菌酯（azoxystrobin）相当；手性差异：研究还发现，手性构型对活性有显著影响——单一构型的化合物活性普遍优于外消旋体，这也凸显了“手性控制”在农药研发中的重要性。这些结果表明，该方法合成的S (VI)手性化合物，有望成为新型绿色农药的 “候选分子”，为农业病害防治提供新策略。

图5： a）磺酰亚胺与胺亲核试剂的催化合成；b）生物测定研究

四、机理揭秘：DFT + 实验，搞懂 “为什么行”

优秀的合成方法，背后必有清晰的机理支撑。为了搞清楚异硫脲催化 S (VI)不对称合成的 “底层逻辑”，作者结合控制实验和密度泛函理论（DFT）计算，还原了反应的完整路径：

中间体形成：外消旋磺酰亚胺氯（1a）与异硫脲催化剂（Cat. H）、碳酸氢钠结合，形成复合物（INT1）；催化剂对 S (VI)中心发起亲核进攻，氯离子离去，生成关键的异硫脲-磺酰亚胺中间体（INT2）—这一步得到了高分辨质谱（HRMS）的直接证实。

构型翻转：在催化剂辅助下，INT2的 S (VI)中心可以发生构型翻转（能量垒仅 19.8 kcal/mol），实现 R/S构型的快速互变，为DYKAT机制提供了可能。

选择性决定步骤：酚类亲核试剂进攻 INT2的S (VI)中心，形成过渡态（TS2）。DFT计算显示，生成 (S)-3a的过渡态（S-TS2）能量比生成 (R)-3a的过渡态（R-TS2）低 2.8 kcal/mol——这一能量差正是高对映选择性的来源。

进一步分析过渡态结构发现，S-TS2中存在双重π-π堆叠作用（催化剂与底物之间）和Na-O协同作用（钠离子同时结合底物与碳酸氢根），而R-TS2仅存在单一π-π作用。更强的非共价相互作用让S-TS2更稳定，最终导向(S)-构型产物——这也完美解释了实验结果的选择性。

图6：初步机理研究

五、总结：不止于 “合成”，更是未来的 “钥匙”

这篇 Angew Hot Paper之所以精彩，不仅在于它解决了S (VI)手性催化的长期难题，更在于它为有机合成和应用化学提供了多重启示：

催化理念的突破：将异硫脲催化从“C中心”拓展到“S中心”，为杂原子手性催化开辟了新方向——未来，这种“跨界活化”思路或许还能应用于P、N等其他杂原子。

合成平台的价值：通过“一步催化 +多步转化”，实现了多种S (VI)手性骨架的高效构建，为药物、农药研发提供了“模块化”工具——研究者无需重复开发新方法，只需基于磺酰亚胺酯中间体进行衍生。

基础研究到应用的闭环：从解决 “科学难题”（S (VI)手性控制）到落地 “实际需求”（抗菌农药），为年轻研究者展示了基础化学的应用潜力——好的合成方法，不仅要“好看”（高选择性、高产率），更要“好用”（解决产业痛点）。

对于从事有机合成、药物化学、农业化学的研究者来说，这篇论文不仅是一个“新反应”，更是一个“新起点”——它提示我们：那些长期被忽视的“研究洼地”（如 S (VI)手性），或许正是下一个创新突破口。

原文链接：

Li B, Hu J, Xu Z, et al. Control Over S (VI) Stereogenicity for the Asymmetric Synthesis of Sulfonimidoyl Derivatives by Isothiourea-Catalyzed Covalent Activation of Sulfur (VI) Atoms[J]. Angewandte Chemie, 2025: e202510595. DOI：10.1002/anie.202510595

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ange.202510595