贵州大学伍星星/陈吉祥：卡宾催化串联反应高效构筑9,10-菲醌及其抗菌活性研究
2025-03-21 浏览次数： 10
9,10-菲醌 (PQs)是一类独特而重要的功能分子，在天然产物中含量丰富并广泛应用于合成化学和材料科学 (图 1A)。值得注意的是，PQ具有广泛的生物活性，包括抗菌、抗炎和抗癌作用，这对药物发现和农化开发至关重要。例如，Sch 68631已成为一种新型丙型肝炎病毒 (HCV)蛋白酶抑制剂，而 bulbophyllanthrone表现出了对 P388小鼠白血病和 BSC细胞系的抗增殖活性。因此，近几十年来，苯醌类化合物的合成引起了人们的广泛关注，迄今已开发了多种策略来高效合成 PQ (图 1B)。虽然这些催化方法能有效地合成各种 PQ衍生物，但它们主要依赖于Cu/Pd作为金属催化剂或分子内反应模式。与此相比，从简单易得的原料出发，通过小分子催化手段快速构建PQ骨架仍亟待解决。
近日，贵州大学伍星星/陈吉祥等人在前期工作基础上 (Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202303388; Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202310072)，报道了一种无金属催化策略，通过 N-杂环卡宾 (NHC)催化，实现了简单醛与易得的邻碘芳香酯之间的串联环化反应，直接构建9,10-菲醌。该体系无需化学计量氧化剂或金属介质，即可高效构筑多种 PQ骨架。机理研究表明，该反应首先通过 Breslow中间体Ⅰ的生成启动，随后经历 Benzoin转化，形成二酮中间体Ⅱ。在碱性条件下，芳基自由基中间体Ⅲ的原位生成进一步诱导分子内环化，最终高效构筑环状 PQ产物 (图 1C)。
图1 9,10-菲醌类化合物的重要性及其合成途径。
在最优条件下，作者对底物的普适性进行了考察 (图2)，对具有不同电性取代的芳香醛类化合物1具有良好的兼容度。另外多种官能团取代的邻碘芳基羧酸酯2均不受影响。
图2 底物拓展
在机理探究方面,作者提出了一种 N-杂环卡宾 (NHC)催化环化反应机理。首先，由游离碳和醛 1反应生成的 Breslow中间体 Ⅰ，其次，与酯底物 2发生加成反应，脱去吡啶-3-酸酯后生成中间体 Ⅱ'。精制的碳催化剂将得到苯并苯甲酸加合物 Ⅱ，用于进一步的环化工艺。基于 Shi、Hiyashi、Murphy、Studer等人的前期研究基础，作者认为在反应条件下 C-I键裂解产生的芳基自由基中间体，通过分子内自由基加成环化 (Ⅲ至 Ⅳ)。随后消除 H原子 (Ⅳ到 Ⅴ)和单电子转移过程，以高效率提供最终的 9,10-菲醌产物 3-4。
图3可能的机理
9,10-菲醌具有丰富的生物活性，作者对制备的其抗菌活性进行了初步研究，旨在开发有效的抗菌农药用于作物保护。用体外生物测定法评价其对两种植物病原菌 Xoo (Xanthomonas oryzae pv oryzae )和 Xac (Xanthomonas axonopodis pv. citri)的抑制活性 (表1)，发现所制备的 PQ对水稻植物病原体 Xoo和 Xac具有显著抗菌活性，这些发现突出 PQ具有作为开发强效抗菌剂的新型先导结构的潜力。
表1 部分化合物对 Xoo和 Xac的体外抗菌活性 (50 μg/mL)。
贵州大学伍星星/陈吉祥等人开发了一种无金属的催化方法来直接环化醛和邻碘芳香酯。采用 N-杂环卡宾 (NHC)催化串联法，快速、高效地合成了一系列9,10-菲醌衍生物。值得注意的是，此方法是通过小分子催化剂从简单的起始材料直接构建 PQ框架的第一个例子。此外，催化生成的 PQ产物对常见的植物病原体具有显著的抗菌活性，突出了它们作为开发有效的植物保护杀菌剂的新型先导结构的潜力。贵州大学绿色农药全国重点实验室二年级博士生胡幺罗为论文第一作者。
论文信息:
Yaoluo Hu, Ya Hong, Yuting Zheng, Yi Huang, Jixiang Chen*, Xingxing Wu*. Synthesis of antimicrobial active 9,10-phenanthrenequinones by carbene organocatalytic tandem reactions.Org. Chem. Front. 2025, DOI: 10.1039/D4QO02193B